Сюжет: Эдвард и Альфонс Элрики — братья, живущие в деревне Ризенбург (англ. Resembool) в стране Аместрис (англ. Amestris). Их отец, Хоэнхайм, ушёл из дома, когда Эдвард и Альфонс были ещё совсем детьми. Спустя годы, их мать, Триша Элрик, умирает от неизлечимой болезни. После смерти матери Эдвард решает вернуть её с помощью алхимии — передовой науки, суть которой заключается в том, что один объект может быть преобразован во что-то совершенно другое, но в точности равноценное первоначальному предмету. Для этого они изучают записи отца, посвящённые «Человеческому преобразованию», запретному искусству, с помощью которого теоретически можно даже возродить умершего человека. Однако, эта попытка провалилась, приведя к потере Эдвардом левой ноги, Альфонс же лишился своего тела полностью. В отчаянной попытке спасти брата, Эдвард жертвует своей правой рукой, чтобы прикрепить душу Альфонса к рыцарским доспехам. После этого Эдвард получает вместо левой ноги и правой руки пару автопротезов (или автоброни) — современных искусственных конечностей, созданных близкими друзьями семьи, Уинри Рокбелл и её бабушкой Пинако.
Эдвард решает стать Государственным Алхимиком (яп. 国家錬金術師 Кокка Рэнкиндзюцуси?)), то есть алхимиком, который работает на Армию Аместриса. Государственных Алхимиков отличают по их серебряным карманным часам и уникальным званиям, присваиваемым после вступления в должность. Это звание позволяет Эдварду использовать обширные ресурсы, чтобы найти способ вернуть потерянное братьями, но также превращает его в «живое оружие» армии («цепного пса» армии). Очень многие люди, которые встречаются братьям в пути, недружелюбно относятся к ним именно из-за звания, которое носит Эдвард. Люди ненавидят армию, а особенно Государственных Алхимиков, так как они виновны в уничтожении почти всего населения Ишвара в последней Гражданской войне.
Со временем братья узнают о Философском камне, по легенде позволяющем владельцу полностью обойти Закон Эквивалентного Обмена, и отправляются на его поиски, чтобы с его помощью восстановить свои тела. В конце концов Элрики узнают, что для создания Философского Камня требуются жизни людей. Они также встречают тех, кто тоже ищет Камень, делая всё возможное (в том числе убивая ни в чём не повинных людей), чтобы камень попал в их руки. На братьев нападают Гомункулы — группа человекоподобных созданий, которые несут в себе части Философского Камня, позволяющие им исцеляться от практически любого нанесенного урона. Они названы в соответствии с семью смертными грехами и выступают в качестве главных злодеев. Гомункулы уязвимы, когда они находятся рядом с костями своего прототипа (в первой адаптации манги в аниме).
В манге человек, называемый Гомункулами «Отец» — создатель всех Гомункулов. Он управляет ими из тени Главнокомандующего страны Аместрис. Изначально он был небольшим шариком теней в колбе с надписью «гомункул», созданным из крови Хоэнхайма. Он подстрекает короля на выполнение Человеческого Преобразования, что приводит к уничтожению страны Ксеркс (Xerxes). Как дар за помощь ему Отец сделал Хоэнхайма бессмертным, возродя его тело с помощью половины населения Ксеркса; другую половину он использовал для создания тела для себя в подобие Хоэнхайма.